Tu contraseña ha sido cambiadaIngrese su dirección de correo electrónico a continuación y le enviaremos las instrucciones de reinicioSi la dirección coincide con una cuenta existente, recibirá un correo electrónico con instrucciones para restablecer su contraseñaIngrese su dirección de correo electrónico a continuación y le enviaremos su nombre de usuarioSi la dirección coincide con una cuenta existente, recibirá un correo electrónico con instrucciones para recuperar su nombre de usuarioLa Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA, por sus siglas en inglés) actualizó su Política de privacidad y Términos de uso, incluida nueva información dirigida específicamente a personas en el Espacio Económico Europeo.Como se describe en la Política de privacidad y los Términos de uso, este sitio web utiliza cookies, incluso con el fin de ofrecer una experiencia en línea óptima y servicios adaptados a sus preferencias.Lea la Política de privacidad y los Términos de uso completos.Al cerrar este mensaje, navegar por este sitio web, continuar con la navegación o continuar usando los sitios web de la APA, usted confirma que comprende y acepta los términos de la Política de privacidad y los Términos de uso, incluida la utilización de cookies.Buscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorBuscar más artículos de este autorEstudios recientes de pacientes con trastorno bipolar o con alto riesgo genético revelan desconexiones estructurales entre las redes cerebrales clave que respaldan los procesos cognitivos y afectivos.Comprender las trayectorias longitudinales de estas redes a lo largo del rango de edad pico de aparición del trastorno bipolar podría informar los mecanismos de aparición de la enfermedad o la resiliencia.Los datos fenotípicos y de resonancia magnética ponderada por difusión longitudinal se adquirieron al inicio y después de 2 años en 183 personas de 12 a 30 años en dos cohortes: 97 personas no afectadas con un familiar de primer grado con trastorno bipolar (el grupo de alto riesgo) y 86 personas sin antecedentes familiares de enfermedad mental (el grupo de control).Las redes estructurales de todo el cerebro se derivaron mediante tractografía, y los cambios longitudinales en estas redes se estudiaron mediante estadísticas basadas en redes y modelos lineales mixtos.Ambos grupos mostraron cambios longitudinales generalizados, que comprenden aumentos y disminuciones en la conectividad estructural, en consonancia con un proceso de neurodesarrollo compartido.Además de estos cambios compartidos, los participantes de alto riesgo mostraron un debilitamiento de la conectividad en una red que abarca las áreas frontales inferiores y medias izquierdas, las estructuras talámicas y estriadas izquierdas, las regiones fusiforme izquierda y parietal y occipital derechas.Las conexiones entre estas regiones se fortalecieron en el grupo de control, mientras que se debilitaron en el grupo de alto riesgo, cambiando hacia una cohorte con trastorno bipolar establecido.Hubo evidencia marginal de un debilitamiento de la red aún mayor en aquellos que tuvieron su primer episodio maníaco o hipomaníaco antes del seguimiento.El neurodesarrollo desde la adolescencia hasta la adultez temprana está asociado con una reorganización sustancial de las redes cerebrales estructurales.Las diferencias en estos procesos de maduración ocurren en una red multisistémica en individuos con alto riesgo genético de trastorno bipolar.Esto puede representar un nuevo candidato para comprender la resiliencia y predecir la conversión al trastorno bipolar.El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico grave y relativamente común con un fuerte componente familiar, caracterizado por alteraciones episódicas del estado de ánimo y la cognición (1, 2).La investigación sobre la neurobiología del trastorno bipolar ha incorporado cada vez más el estudio de las redes cerebrales o conectómica (3–5).Recientes estudios de imágenes estructurales y funcionales del trastorno bipolar han revelado alteraciones de la conectividad centradas en centros emocionales y cognitivos clave, como la ínsula y la circunvolución frontal inferior (6–10).Tales desconexiones producen una pérdida de integración entre los circuitos emocionales y las redes de control cognitivo, lo que refleja los trastornos afectivos y neurocognitivos característicos del trastorno (5).La interpretación de las diferencias neurobiológicas en el trastorno bipolar es compleja, ya que estas diferencias pueden reflejar factores de riesgo biológicos, las consecuencias de la enfermedad o el impacto de su tratamiento farmacológico (11).Los parientes de primer grado no afectados de pacientes con trastorno bipolar tienen una razón de probabilidad de ~7 a 14 de desarrollar trastorno bipolar (12).Por lo tanto, los estudios de neuroimágenes que incluyen a familiares jóvenes no afectados por el trastorno bipolar son valiosos, ya que incluyen personas de alto riesgo que luego se convertirán en trastorno bipolar pero que aún no han estado expuestas a los impactos biológicos de la enfermedad aguda o la medicación psicotrópica (13–15).Los estudios que evaluaron el volumen de la materia blanca en individuos con alto riesgo en comparación con sujetos de control informaron diferencias en la circunvolución frontal (16), la cápsula interna (17) y el cuerpo calloso (18), lo que refleja cambios en la materia gris, como el adelgazamiento cortical (19).Los estudios longitudinales muestran que las diferencias neurobiológicas en aquellos con alto riesgo genético evolucionan dinámicamente.Por ejemplo, los participantes del estudio de alto riesgo muestran un adelgazamiento cortical acelerado y una reducción del volumen en la corteza frontal derecha, incluida la circunvolución frontal inferior, la corteza orbitofrontal lateral, el polo frontal y la circunvolución frontal media rostral (19).Estudios recientes de cohortes de alto riesgo también han empleado conectómica, utilizando secuencias de MRI ponderadas por difusión para estudiar la conectividad y la integridad de la sustancia blanca.Los estudios que utilizan índices derivados de la difusión local (como la anisotropía fraccional) han informado cambios generalizados (20–22), así como alteraciones localizadas en tractos de materia blanca específicos, como el fascículo uncinado, el tracto corticoespinal, el cíngulo y el cuerpo calloso (23–27). ).La tractografía de todo el cerebro permite la reconstrucción de redes cerebrales estructurales, un estudio más directo de la conectómica en cohortes de alto riesgo (6).Un estudio reciente de individuos jóvenes de alto riesgo encontró una conectividad estructural más débil en las redes centradas en la circunvolución frontal inferior y la corteza insular y una conectividad más fuerte en una red límbica (10).En particular, las diferencias en la red cerebral en las cohortes de alto riesgo eran distintas de las del trastorno bipolar establecido, aunque ambas incluían regiones involucradas en el procesamiento emocional y la regulación afectiva, como la ínsula, el hipocampo, la amígdala y las cortezas cinguladas.El rango de edad del inicio del trastorno bipolar se superpone con las etapas finales del desarrollo del cerebro y la reorganización de las redes cerebrales estructurales que lo acompañan (28).Esta reorganización ocurre en fases, pasando de bucles sensoriomotores al final de la niñez hacia la corteza heteromodal y de asociación después de la adolescencia (29).Estos cambios se estabilizan en la edad adulta temprana, por lo que muestran un perfil no lineal dependiente de la edad (30), con correlatos conductuales que van desde la adquisición de nuevas habilidades hacia la sofisticación de los comportamientos y la maduración del control cognitivo (31, 32).Los modelos conceptuales de enfermedades neuropsiquiátricas como el trastorno bipolar sugieren que se las enmarque como alteraciones en este proceso, es decir, como “desconexión del neurodesarrollo” (33).Se necesitan estudios longitudinales para eliminar la ambigüedad de las diferencias grupales transversales estables de las que surgen en los individuos durante el neurodesarrollo o después del inicio de la enfermedad.Solo una pequeña cantidad de estudios han investigado los cambios en la sustancia blanca en personas con alto riesgo de desarrollar trastorno bipolar.El estudio de la familia bipolar escocesa informó una reducción de la anisotropía fraccional en regiones cerebrales generalizadas durante un período de 2 años en personas con riesgo de desarrollar trastorno bipolar que se mantuvieron bien, en aquellas que desarrollaron un trastorno depresivo mayor y en sujetos de control.Sin embargo, las trayectorias no difirieron entre los grupos (22).Nuestro grupo informó recientemente un aumento significativo en la prevalencia de hiperintensidades periventriculares en adultos jóvenes de alto riesgo y sujetos de control durante un período de 2 años (34).Una vez más, no fueron evidentes las diferencias de grupo en las trayectorias.Usando redes estructurales de todo el cerebro deducidas de resonancia magnética ponderada por difusión, estudiamos los cambios conectómicos durante un intervalo de 2 años, comparando a familiares jóvenes de primer grado de pacientes con trastorno bipolar que no tenían el trastorno al inicio (el grupo de alto riesgo) con sujetos control de familias sin enfermedad mental.Nuestra cohorte, por lo tanto, comprende adolescentes y adultos jóvenes que se encuentran en la edad máxima de aparición de la enfermedad y que tienen un alto riesgo de trastorno bipolar.Primero informamos la reorganización lineal y no lineal de la conectividad cerebral que ocurre en toda la cohorte de estudio.Luego informamos las diferencias de grupo en esta reorganización, con la hipótesis de que estas diferencias serían más pronunciadas en aquellos individuos de alto riesgo que experimentaron su primer episodio de estado de ánimo (un episodio depresivo mayor o un episodio maníaco o hipomaníaco) entre el inicio y el seguimiento.Comparamos estos cambios con un grupo con trastorno bipolar establecido, emparejado por edad con nuestra cohorte de seguimiento.Estos análisis pueden ayudar a refinar nuestra comprensión de los procesos de desarrollo neurológico en jóvenes con alto riesgo genético de trastorno bipolar e identificar vulnerabilidades y factores protectores clave.Los participantes comprendían dos grupos de personas de 12 a 30 años de edad que se sometieron a exploraciones iniciales y de seguimiento: participantes de alto riesgo (N = 97) que eran parientes de primer grado de un probando con un diagnóstico DSM-IV confirmado de bipolar I o II pero que no tenían trastorno bipolar al inicio del estudio y sujetos de control (N = 86) de familias sin antecedentes de enfermedad mental.En el grupo de alto riesgo, el 80% tenía un probando padre y el 20% tenía un probando hermano.Dos familias de control y 17 familias de alto riesgo tenían más de un hermano en la muestra (consulte la sección Métodos complementarios en el suplemento en línea para obtener más detalles sobre el reclutamiento, las evaluaciones clínicas, las exclusiones y la caracterización).El estudio se realizó con la aprobación del Comité de Ética de Investigación Humana de la Universidad de Nueva Gales del Sur (Protocolo HREC 09/097) en Sydney, Australia.Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes, con consentimiento adicional de los padres para los participantes de 16 años o menos.Los datos de MRI de difusión se adquirieron utilizando un escáner de MRI Philips Achieva X de 3 T.Se realizó una adquisición de 32 imágenes direccionales ponderadas por difusión (b = 1000 s/mm2, TR = 7767 ms, TE = 68 ms), con las imágenes resultantes reconstruidas para producir vóxeles de 1 mm × 1 mm × 2,5 mm (consulte el sitio web en línea). suplemento para más detalles sobre adquisición y análisis).La canalización de preprocesamiento utilizada para construir redes estructurales de todo el cerebro a partir de estos datos fue similar a las utilizadas en nuestro estudio de referencia y en otros lugares (10, 35, 36).En resumen, los datos de la secuencia de resonancia magnética ponderada por difusión se preprocesaron primero con MRtrix3 (https://github.com/MRtrix3/mrtrix3/releases/tag/3.0_RC3) más FSL (versión 5.0.11) e incluyeron eliminación de ruido, corriente de Foucault y corrección de movimiento y corrección de campo de sesgo (https://github.com/breakspear/diffusion-pipeline/tree/bipolarlongitudinal).Se estimaron las respuestas de señal de múltiples tipos de tejido (materia blanca, líquido cefalorraquídeo) (37).A continuación, se utilizaron la deconvolución esférica restringida (CSD) (37) y la tractografía probabilística (iFOD2) (38) para generar 5 millones de líneas de corriente de todo el cerebro que representan conexiones estructurales entre regiones del cerebro.La plantilla estándar de etiquetado anatómico automatizado (AAL) (39) se subdividió en 512 regiones de parcelación cortical y subcortical de tamaño aproximadamente uniforme (40).Las parcelaciones específicas del sujeto se obtuvieron a través del registro conjunto de la imagen de anisotropía fraccional de cada sujeto en la plantilla FMRIB FA y luego se combinaron con la tractografía del cerebro completo del individuo para generar redes estructurales ponderadas.Cada borde de red ponderado corresponde al número total de líneas de corriente que intersecan pares de regiones, ajustado por la distancia entre esas regiones (41).Para reducir las conexiones de falsos positivos, las matrices de conectividad resultantes se umbralizaron utilizando un enfoque de consistencia de grupo (42).Esto asegura que todos los sujetos tengan los mismos bordes, difiriendo solo en su peso y evitando así una combinación de pesos y ceros entre sujetos en bordes individuales.El umbral basado en la consistencia también preserva el efecto distante en la fuerza del borde que es evidente cuando se usan métodos histológicos directos (43).Siguiendo nuestro estudio transversal anterior de esta cohorte (10), las redes estructurales se umbralizaron con una densidad de conexión del 10 % (consulte el suplemento en línea para obtener detalles sobre el umbral de red).Para la inferencia estadística, usamos un modelo lineal general junto con estadísticas basadas en redes (NBS) (44), un método basado en permutaciones para controlar el error familiar (FWE) en la gran cantidad de bordes en nuestras redes estructurales de todo el cerebro. .Para estudiar los cambios longitudinales en la conectividad en toda la cohorte, se realizaron pruebas t unilaterales de dos muestras para el efecto principal del tiempo (desde el inicio hasta el seguimiento).Para probar las diferencias de grupo en estos cambios, luego se calcularon las pruebas de interacción de una cola entre el grupo y el tiempo.Se realizaron pruebas de una cola para eliminar la ambigüedad de las conexiones que aumentan versus disminuyen con el tiempo o el grupo.Para cada comparación, se ejecutó un modelo base que no incluía la edad como covariable.También ejecutamos modelos separados que incluían la edad en el momento del escaneo como una covariable.Como se esperaban cambios longitudinales sustanciales en la conectividad en toda la cohorte (tanto para aumentos como para disminuciones en este modelo), se implementó un umbral de altura conservador de t=3,5 para este modelo (que corresponde a un p<0,0004 sin corregir), mientras que para el principal modelo de interacción se utilizó un umbral de altura de t = 3,0, la configuración predeterminada dentro de NBS (correspondiente a una p <0,002 sin corregir).Luego se realizó la inferencia topológica (usando la extensión espacial de la red) usando pruebas de permutación para controlar FWE en p<0.05.Todos los modelos se ejecutaron utilizando 5.000 permutaciones.Se ejecutaron modelos lineales de efectos mixtos para investigar la posible confusión de los medicamentos psicotrópicos actuales, el episodio de estado de ánimo actual (un sí/no binario) y el estado de ánimo actual (Inventario de depresión infantil continuo [CDI] [45], Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [ MADRS] [46] y Young Mania Rating Scale [YMRS] [47] puntuaciones) en redes identificadas por NBS.Se ejecutaron modelos lineales de efectos mixtos con el peso medio de la red como variable dependiente y el grupo (control, alto riesgo), el tiempo o su interacción como efectos fijos.La relación familiar se incluyó como un efecto aleatorio para acomodar las correlaciones dentro de la familia que surgen de la inclusión de hermanos dentro de la misma familia donde ocurrieron.Se corrieron modelos separados para cada factor de confusión potencial.El rango de edad de nuestra cohorte se extiende a través de las etapas finales del desarrollo cognitivo y neurológico y, por lo tanto, a una meseta de fortalecimiento y poda de redes activas en el desarrollo.Para identificar los efectos no lineales de la edad, se ajustaron polinomios cuadráticos a la fuerza de todos los bordes ponderados en función de la edad, minimizando el error de la suma de los cuadrados.Los bordes que mostraban una curvatura positiva o negativa estadísticamente significativa se identificaron después de una corrección conservadora de Bonferroni en todos los bordes en cada grupo y punto de tiempo (p < 0,05 corregido por FWE).El trastorno bipolar se puede conceptualizar como una desregulación del control afectivo y cognitivo que surge en los circuitos emocionales y ejecutivos (48, 49).Las redes cerebrales son formalmente "controlables", en el sentido de que los estados de actividad que soportan pueden manipularse, con las entradas adecuadas, de un estado estable a otro (ver Figura 3A) (50, 51).La capacidad de control de la red se puede poner en práctica utilizando la teoría del control lineal, lo que arroja estimaciones cuantitativas de la cantidad de energía requerida para cambiar un sistema complejo estable entre diferentes estados de actividad (51, 52) y, a la inversa, la vulnerabilidad de una red inestable a la vacilación en presencia de fluctuaciones intrínsecas.Calculamos la capacidad de control de la red cerebral, siguiendo algoritmos establecidos (consulte el suplemento en línea), centrándonos en las regiones cerebrales en las subredes que mostraban diferencias de grupo longitudinales.Los cálculos de red y los datos de parcelación están disponibles públicamente (https://github.com/AlistairPerry/CNHRLongitudinal).Se utilizaron modelos mixtos lineales con medicamentos psicotrópicos actuales, episodio de estado de ánimo actual y estado de ánimo actual como covariables molestas.Realizamos análisis exploratorios de subgrupos para investigar la influencia de un nuevo trastorno psiquiátrico en la contribución de alto riesgo a cualquier efecto entre grupos.Para estos análisis, el grupo de alto riesgo se dividió de acuerdo con los siguientes criterios: 1) nueva aparición de cualquier episodio del estado de ánimo (episodio depresivo mayor o maníaco/hipomaníaco);2) nueva aparición de un episodio maníaco/hipomaníaco;o 3) nueva aparición de cualquier trastorno del DSM-IV desde el inicio hasta el seguimiento.Para comparar los episodios nuevos con los anteriores, además dividimos la cohorte de alto riesgo en 4) aquellos con o sin un episodio de estado de ánimo de por vida al inicio del estudio.Para estos subgrupos de N pequeños, utilizamos el análisis de varianza bayesiano de medidas repetidas (https://jasp-stats.org, 1 millón de muestras) para determinar la evidencia relativa a favor de un efecto en los subgrupos (factor de Bayes, BF).Los grupos de control y de alto riesgo no difirieron significativamente en edad, coeficiente intelectual, distribución por sexo o tiempo entre escaneos (Tabla 1; consulte también la Figura S1 en el suplemento en línea).Las ocurrencias a lo largo de la vida de al menos un episodio depresivo mayor, el diagnóstico DSM-IV a lo largo de la vida o los trastornos de ansiedad fueron significativamente más altos en el grupo de alto riesgo que en el de control, de acuerdo con informes previos en poblaciones de alto riesgo (53, 54).Dieciocho de los participantes de alto riesgo experimentaron una nueva aparición de cualquier trastorno del DSM-IV y ocho experimentaron un primer episodio del estado de ánimo desde el inicio hasta el seguimiento (consulte el suplemento en línea).De estos, cuatro tuvieron un primer inicio de un episodio maníaco o hipomaníaco del DSM-IV, tres tuvieron un nuevo inicio de un episodio depresivo mayor y uno tuvo ambos.Por lo tanto, hubo cinco convertidores al trastorno bipolar.TABLA 1. Datos demográficos y clínicos basales y de seguimientoaLa variable no cumplió con los supuestos para el análisis paramétrico.Se utilizó la prueba exacta de Fisher.De los cinco participantes de alto riesgo con inicio de trastorno bipolar, tres experimentaron un primer episodio maníaco y dos experimentaron un primer episodio hipomaníaco durante ese tiempo.Ningún participante de control tuvo un episodio hipomaníaco o maníaco.Los detalles clínicos y de medicación adicionales se proporcionan en la Tabla S1 en el suplemento en línea.TABLA 1. Datos demográficos y clínicos basales y de seguimientoLas pruebas t de dos muestras para el efecto principal del tiempo revelaron una reorganización sustancial de la conectividad estructural en ambos grupos.Con el umbral de altura predeterminado de t=3,0, unos 850 bordes (6,5 % del total) fueron significativamente más fuertes en el seguimiento que al inicio, y 1145 (8,8 % del total) fueron significativamente más débiles (p<0,001 corregido por FWE; ver Figura S3 en el suplemento en línea).Grandes redes de bordes significativamente cambiantes también sobrevivieron a umbrales de búsqueda (altura) más conservadores (t = 3,5) (Figura 1), y finalmente se dividieron en distintas redes en umbrales superiores a t = 4,0, aunque continuaron abarcando sistemas corticales distribuidos.Estos efectos ocurrieron en casi todos los participantes en ambos grupos (Figura 1B).Los bordes que cambian longitudinalmente abarcan todos los principales sistemas corticales e incluyen efectos intrahemisféricos e interhemisféricos sustanciales.Los bordes que se debilitaron longitudinalmente (T1 > T2) se ubicaron predominantemente sobre las regiones posterior y central, particularmente la corteza somatomotora.Los bordes de la red que se fortalecieron longitudinalmente (T2 > T1) se ubicaron más rostralmente, con una mayor participación del sistema de control cognitivo.Estas redes mostraron un fuerte efecto del sexo, con las mujeres "liderando" a los hombres en ambas redes: pesos menores en ambos puntos de tiempo en la red que disminuyeron con la edad (p<0.005) y pesos mayores en la red que aumentaron con la edad (p< 0,003), en consonancia con la conocida tendencia de los cerebros de las mujeres a madurar más rápidamente que los de los hombres (55, 56).No hubo efectos de interacción significativos (de tiempo y sexo, p> 0,3), lo que sugiere que esta brecha de edad y sexo fue relativamente estable durante los 2 años entre el inicio y el seguimiento.FIGURA 1. Cambios longitudinales en la conectividad estructural entre los grupos de control y de alto riesgoaa En el panel A, la distribución de los bordes muestra una disminución significativa (T1 > T2, conjunto de imágenes de la izquierda) y un aumento (T2 > T1, conjunto de imágenes de la derecha) en fuerza.Los colores muestran la codificación de los nodos según la afiliación funcional (72).SubCort=subcortical;Predeterminado = red de modo predeterminado;VentAttn=red de atención ventral;DorsAttn=red de atención dorsal;SomMat=red somatomotora.El panel B muestra la fuerza de conectividad media correspondiente de esta red en todos los individuos en ambos puntos de tiempo y las distribuciones de grupo correspondientes.Los círculos y las barras de error muestran la media y el intervalo de confianza del 95 %.Estas redes se derivan de un umbral de altura conservador de relatividad de t=3,5.Las redes con el umbral predeterminado de estadísticas basadas en la red de t=3,0 se proporcionan en la Figura S3 del suplemento en línea.Los diagramas de nubes de lluvia se generaron utilizando paquetes de software R (73, 74).El panel C muestra la fuerza de la conectividad de la red en todos los individuos en función de su edad al inicio y al seguimiento, con las pendientes de regresión de grupo correspondientes y los intervalos de confianza.Debido a la colinealidad con la edad, los bordes seleccionados para un efecto de tiempo también muestran un efecto de edad promedio (tanto en y entre T1 y T2) pero se enriquecen entre los participantes para el efecto de tiempo individual.Por lo tanto, los efectos temporales individuales son, en promedio, más pronunciados que las regresiones grupales.Aunque los grupos de alto riesgo y de control estaban emparejados por edad, cubrían un amplio rango de edad activa desde el punto de vista del desarrollo (12 a 30 años).Este contraste agrega cambios temporales que abarcan todo este rango de edad y que son compartidos entre ambos grupos (Figura 1C).Para identificar los bordes que cambiaron longitudinalmente independientemente de la edad, realizamos un análisis complementario después de controlar la edad en el momento del escaneo.Este contraste longitudinal "invariable con la edad" reveló una red de bordes más pequeña y discreta, que conectaba las estructuras de la línea media cortical bilateral, incluido el cíngulo anterior y medio bilateral, el precúneo y el caudado (FWE-corregido p<0.024; consulte la Figura S4 y la Tabla S2 en el suplemento en línea).Esta red captura el efecto de 2 años adicionales de neurodesarrollo presente en ambos grupos mediante el seguimiento en todo el rango de edad de nuestras cohortes.La naturaleza más pequeña y más débil de este contraste con regresión de edad sugiere que los cambios de la red longitudinal se desplazan dinámicamente a través del cerebro en diferentes etapas del neurodesarrollo.Junto con estos cambios longitudinales compartidos, una red discreta de bordes mostró un efecto significativo de grupo por tiempo (t = 3.0, p = 0.007 corregido por FWE) (Figura 2A).Esta red conecta estructuras predominantemente inferiores y laterales del lado izquierdo (ínsula izquierda, giro frontal inferior, tálamo, caudado) a través de la corteza fusiforme izquierda con las regiones posteriores y de la línea media del lado derecho (corteza occipital superior e inferior derecha, cuneus, precuneus y tálamo). ; ver Tabla S3 en el suplemento en línea).La extracción de los pesos de borde de la red que comprende este efecto de interacción mostró que esta red aumentó en fuerza en el grupo de control pero disminuyó en el grupo de alto riesgo (Figura 2B).Este efecto de grupo por tiempo muestra un aumento de desarrollo asociado en la fuerza de la red con la edad en el grupo de control pero no en el grupo de alto riesgo (t = 3.4, p = 0.0007) (Figura 2C).Tenga en cuenta que las regresiones de grupo se cruzan en el punto medio de la edad.Esto indica que el gradiente T1-T2 está equilibrado en magnitud entre los participantes más jóvenes y mayores en ambos grupos.FIGURA 2. Diferencias de grupo en los cambios longitudinales en la conectividad estructuralaaEn el panel A, la distribución anatómica de los bordes muestra un efecto significativo de grupo por tiempo entre los individuos de control y de alto riesgo.La leyenda de colores muestra la codificación de los nodos según la afiliación funcional.SubCort=subcortical;Predeterminado = red de modo predeterminado;VentAttn=red de atención ventral.El panel B muestra la conectividad de red media correspondiente en todos los individuos en ambos puntos de tiempo y las distribuciones de grupo correspondientes, comparadas con un grupo con trastorno bipolar establecido escaneado en solo un punto de tiempo y emparejado por edad en el seguimiento.Los círculos y las barras de error muestran la media y el intervalo de confianza del 95 %.Esta red se deriva del umbral de altura de estadísticas basado en la red predeterminado de t=3.0.El panel C muestra la fuerza de la conectividad de la red en todos los individuos de alto riesgo y de control en función de su edad al inicio y al seguimiento, con las pendientes de regresión de grupo correspondientes y los intervalos de confianza.El efecto se replicó en diferentes umbrales de escasez de red (consulte la Figura S5 en el suplemento en línea) y prácticamente no cambió cuando se usó la edad en el escaneo como covariable (consulte la Tabla S3 en el suplemento en línea).Para comprender la importancia clínica de estos resultados, extrajimos el peso medio de esta red en una cohorte de personas con un diagnóstico establecido de trastorno bipolar, emparejadas por edad con las cohortes de control y alto riesgo en el momento del seguimiento (ver la sección Métodos complementarios y la Tabla S4 en el suplemento en línea).Curiosamente, los pesos de la red en la cohorte de control al inicio del estudio fueron similares a los de esta cohorte con trastorno bipolar (Figura 2B, púrpura), pero aumentaron sustancialmente con el tiempo (p<0,001), a diferencia del grupo con trastorno bipolar en el seguimiento (p =0,03).Por el contrario, los pesos de la red en la cohorte de alto riesgo cruzaron de ligeramente por encima a ligeramente por debajo de los de la cohorte de trastorno bipolar desde el inicio hasta el seguimiento (consulte la Tabla S5 en el suplemento en línea), con evidencia moderada que favorece que no haya diferencias en la conectividad entre las cohortes de alto riesgo y trastorno bipolar (BF10 = 0,25; consulte la Tabla S5 en el suplemento).La capacidad de control de esta red también muestra un efecto significativo de grupo por tiempo (p<0.005, Figura 3C), con efectos que reflejan el efecto del peso de la red, es decir, el aumento de la capacidad de control en el grupo de control contrasta con una disminución en el grupo de alto riesgo. .Los medicamentos actuales, el episodio de estado de ánimo actual y el estado de ánimo actual no se asociaron con pesos de borde medios en la red que muestra un efecto de grupo por tiempo (p = 0.665 para medicamentos actuales; p = 0.252 para puntaje MADRS; p = 0.111 para puntaje CDI ; p=0,599 para el episodio depresivo actual al inicio del estudio; p=0,780 para el episodio depresivo actual en el seguimiento; p=0,330 para el episodio maníaco actual en el seguimiento), ni con la controlabilidad de la red (p=0,855 para los medicamentos actuales; p= 0,492 para la puntuación MADRS; p=0,374 para la puntuación CDI; p=0,267 para el episodio depresivo actual al inicio del estudio; p=0,221 para el episodio depresivo actual en el seguimiento; p=0,079 para el episodio maníaco actual en el seguimiento).No hubo una asociación significativa entre la puntuación de la YMRS (en los mayores de 22 años) y los pesos medios de los bordes en la red de interacción en ninguno de los grupos en ningún momento, aunque una correlación positiva en el grupo de alto riesgo inicial se acercó a la significación (r = 0,293, p=0,056).FIGURA 3. Diferencias de grupo en cambios longitudinales en la capacidad de control de la red para regiones cuyas conexiones exhibieron un efecto de grupo por tiempoaun Panel A muestra la capacidad de control promedio para una sola región (círculo rojo), calculada como la energía exógena promedio necesaria para controlar la transición de un estado cerebral a otro.En el panel B, la controlabilidad total de la red se calculó como la suma de todas las controlabilidades para las regiones (círculos rojos) identificadas en la red de estadísticas basadas en la red (líneas naranjas).El Panel C muestra la capacidad de control de la red en todos los individuos en ambos puntos de tiempo y las distribuciones de grupo correspondientes.Los círculos y las barras de error muestran la media y el intervalo de confianza del 95 %.El efecto de la edad sobre la resistencia de los bordes fue predominantemente lineal, con el peso medio de los bordes del conectoma dentro de los intervalos de confianza del 95 % de un efecto puramente lineal (consulte la Figura S7A en el suplemento en línea).Menos del 1 % de los bordes poseían efectos no lineales de la edad cuando se los consideraba individualmente: al inicio del estudio, 186 (0,71 %) bordes mostraban un efecto no lineal significativo de la edad y el peso, de los cuales 86 eran cóncavos hacia abajo y 100 cóncavos hacia arriba (consulte la Figura S7B en el sitio web en línea). suplemento).Se observaron números similares en el seguimiento y dentro de cada grupo modelado por separado.De interés, estos "bordes no lineales" eran sustancialmente más fuertes (consulte la Figura S7C en el suplemento en línea) y más cortos (media de 13,1 mm) que el resto del conectoma (media = 44,1 mm; t = 18,1, p <0,001).La no linealidad de los bordes fue constante desde el inicio hasta el seguimiento (r=0,56, p<0,001), pero no entre grupos (r=0,025, p>0,05).Cabe destacar que la no linealidad de los bordes entre el inicio y el seguimiento fue más consistente en el grupo de control (r=0,60) que en el grupo de alto riesgo (r=0,54, p<0,05), lo que sugiere una mayor heterogeneidad longitudinal en el grupo de alto riesgo. cohorte de riesgo (ver Figura S7D en el suplemento en línea).Del grupo de alto riesgo, un pequeño número (N=5) experimentó un episodio maníaco o hipomaníaco entre el inicio y el seguimiento, por lo que se convirtió formalmente en un trastorno bipolar.En total, ocho participantes experimentaron algún nuevo episodio del estado de ánimo y 18 participantes de alto riesgo desarrollaron algún nuevo trastorno del DSM-IV.Los pesos de borde de la red de grupo por tiempo (Figura 2) mostraron una mayor disminución con el tiempo en aquellos participantes de alto riesgo que tuvieron una nueva aparición de cualquier episodio del estado de ánimo desde el inicio (Figura 4A), particularmente aquellos que se convirtieron en trastorno bipolar (Figura 4B), cruzando de arriba hacia abajo el resto de participantes de alto riesgo.Aquellos con un nuevo inicio de cualquier trastorno del DSM-IV desde el inicio hasta el seguimiento mostraron una diferencia más débil (Figura 4C).No hubo una diferencia notable entre aquellos en la cohorte de alto riesgo que tuvieron y no tuvieron un episodio de estado de ánimo de por vida al inicio del estudio (Figura 4D).FIGURA 4. Pesos medios de borde de la subred longitudinal en subdivisiones clínicas de la cohorte de alto riesgoaa Los participantes se dividen según la presencia (rojo) o la ausencia (gris) de un nuevo inicio de cualquier episodio del estado de ánimo (episodio depresivo mayor o episodio maníaco o hipomaníaco) (N=8) (panel A);nueva aparición de un episodio maníaco o hipomaníaco (convertido a trastorno bipolar) (N=5) (panel B);nueva aparición de cualquier diagnóstico DSM-IV (N=18) (panel C);y episodio de estado de ánimo de por vida al inicio en la cohorte de alto riesgo (N = 28) (panel D).BF=factor de Bayes.Los tamaños del efecto correspondientes fueron 0,97 y 0,24, respectivamente, para aquellos con y sin un nuevo episodio maníaco o hipomaníaco, y 0,52 y 0,27 para aquellos con y sin un nuevo trastorno del estado de ánimo.Estos efectos arrojaron factores de Bayes de 2,61 y 1,20, respectivamente, consistentes con evidencia marginal a favor de un efecto de estos nuevos episodios (consulte la Tabla S6 en el suplemento en línea).Por el contrario, los factores de Bayes para aquellos con y sin ningún trastorno nuevo del DSM-IV (BF=0,69) o cualquier episodio del estado de ánimo a lo largo de la vida al inicio (BF=0,65) no sugieren diferencias de subgrupos para estos factores.El tamaño del efecto más pequeño en el grupo de alto riesgo sin conversión (tamaño del efecto, 0,97 en comparación con 0,24 en 92 participantes de alto riesgo) se mantuvo después de la exclusión de los participantes sin conversión que tuvieron algún episodio del estado de ánimo en la línea de base (tamaño del efecto, 0,97 en comparación con 0,23 en 64 participantes; ver Tabla S6 en el suplemento en línea).Estos resultados respaldan la hipótesis de que un cambio más fuerte en los pesos de esta red es exclusivo de aquellos participantes de alto riesgo con un nuevo episodio de estado de ánimo (especialmente uno maníaco) entre el inicio y el seguimiento.La incidencia máxima del trastorno bipolar se superpone con las etapas finales del neurodesarrollo en adolescentes y adultos jóvenes, una amplia fase de desarrollo que se asocia con cambios longitudinales generalizados en la conectividad estructural.Dres.Los otros autores no reportan relaciones financieras con intereses comerciales.